精准基因组医学重点实验室

  一、实验室成立情况

  为适应人类基因组特别是重大疾病基因组研究发展需求,中科院北京基因组研究所于2010年酝酿形成“重大疾病基因组和个体化医疗”所级重点实验室。实验室从基因组变异,特别是肿瘤基因组的突变谱系研究入手,结合高通量基因组序列和数据分析,推动开展从基因组到表观组学的系统研究,为实现个体化医疗奠定基础。 

  随着基因组技术发展和临床研究要求,特别是高通量测序的广泛使用,个体化医疗(医学)的概念已经演化为基于多组学数据和多层次知识网络的“精准医学”。实验室进一步开展基于大数据分析的人群研究,并将基因组变异与表观遗传修饰的研究方向相结合,发展为瞄准精准医学的研究团队。“中国科学院精准基因组医学重点实验室”通过院评审,于2014年8月21日获准正式部署成立。 

  二、定位

  针对我院人口健康和普惠健康体系建设的重大科研方向,立足肿瘤基因组和重大疾病的基因组学研究,以肿瘤细胞突变的群体基因组学创新研究思路为主要切入点,发挥在表观基因组学方面的研究优势,创新基因组分析技术和高通量基因组数据计算方法,在肿瘤等重大疾病基因组相关的重大科学问题研究中不断取得创新突破。 

  三、研究方向

  1. 肿瘤异质性特征及诊治新方法

  在前期用群体遗传和进化理论进行肿瘤突变分析获得癌症突变谱系特征和方法学的多种突破的基础上,探讨肿瘤的体细胞突变规律和对于肿瘤基因表达的影响,发掘新的肿瘤检测与干预措施。学术带头人王前飞。 

  2. 复杂性状和疾病的基因组与表观基因组解析

  在前期DNA甲基化、RNA甲基化、非编码RNA及组蛋白修饰的表观基因组、表观转录组和表观蛋白组的系统研究基础上,开展纵深的疾病表观组学研究,发现疾病的表观组学标记物,研发相应表观组学技术和疾病的体液无创检测。学术带头人杨运桂。 

  3. 大数据挖掘和精准医学范式建立

  依托院所软硬件优势,针对前瞻性队列和临床样本的基因组和表型数据进行大规模解析和多层次数据整合,建立基因组健康档案和开展多方面健康相关预警研究,形成整合已有知识和研究成果的精准医学知识库,通过院地合作建立精准医学基地和推广研究范式。学术带头人曾长青、陈华。 

  四、机构组成

  实验室实行研究所领导、学术委员会指导下的主任责任制:

  实验室主任:王前飞研究员 

  实验室副主任:慈维敏研究员 

  学术委员会:

  主任:沈岩院士,中国医学科学院基础医学研究所 

  副主任:曾益新院士,中国医学科学院北京协和医学院 

  委员(按姓氏拼音排序):

  陈润生院士,中国科学院生物物理研究所 

  杜  杰教授,首都医科大学附属安贞医院 

  顾东风院士,中国医学科学院阜外心血管病医院 

  季加孚教授,北京大学临床肿瘤学院 

  李  林院士,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 

  林东昕院士,中国医学科学院肿瘤医院 

  彭小忠教授,中国医学科学院基础医学研究所 

  时玉舫研究员,中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所 

  王前飞研究员,中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心) 

  王小宁教授,中国人民解放军总医院 

  王晓民教授,首都医科大学 

  王拥军教授,首都医科大学附属天坛医院 

  吴  虹教授,北京大学 

  吴仲义研究员,中国科学院北京基因组研究所 

  徐国良院士,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 

  徐涛院士,中国科学院生物物理研究所 

  杨运桂研究员,中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心) 

  曾长青研究员,中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心) 

  张学敏院士,军事医学科学院毒物药物研究所 

  周  琪院士,中国科学院动物研究所 

  朱  冰研究员,中国科学院生物物理研究所 

  五、年度主要科研进展

  1. 肿瘤异质性特征及诊治新方法

  发现罕见遗传性血液病HLH的新致病基因NBAS,可用于筛查预后不良患儿。对更新儿童HLH诊治指南具有重要影响,对改善成人HLH治疗有重要借鉴意义(Journal of Hematology & Oncology, 2022)。China Daily点评其为“中国深入开展疑难罕见病基因研究,挽救数百万病人的重要举措”。发现EB病毒相关淋巴增殖性疾病中具有潜在预后分层价值的遗传特征(Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2022)。揭示了lncRNA来源的小肽通过调控DNA损伤应答通路影响癌症进展和耐药的机制(Molecular Cell, 2022)。

  证实维生素C是肾内稳态所必需的物质,可将补充维生素C作为肾损伤高危患者的表观遗传学预防和治疗方法(Journal of the American Society of Nephrology, 2022)。发现组织驻留型CD8+T细胞可作为潜在肾癌免疫治疗标记物,为进展期肾癌治疗和缩减癌栓的新辅助治疗提供了潜在治疗通路及靶点 (Genome Biology, 2022)。利用单细胞转录组测序技术对14例未经治疗的晚期前列腺癌患者的肿瘤异质性进行了描述,发现不同的肿瘤亚克隆具有各自主导性的转录亚型,进一步发现肿瘤细胞转录态和肿瘤生态系统多样性都与肿瘤预后相关(Advanced Science, 2022)。发现上尿路上皮癌和膀胱癌具有潜在相似的DNA甲基化机制,这为临床研究提供了预后风险分层的分子分型策略,同时为临床上使用DNA甲基转移酶抑制剂SGI-110药物治疗尿路上皮癌患者提供了理论基础(BMC Medicine, 2022)。在UTUC和UCB中发现了相似的预后相关亚型,解析了其肿瘤微环境差异,并利用模拟免疫逃逸的计算方法预测了IMvigor210免疫治疗队列患者治疗反应,进一步为UC患者的免疫治疗提供潜在的治疗靶点(Theranostics, 2022)。发现两个关键的衰老相关基因:HDAC2、EEF1E1,在促进肿瘤侵袭及转移中的关键作用(Front Immunology, 2022)。

  2. 复杂性状和疾病的基因组与表观基因组解析

  总结了scDART-seq技术特点和在单细胞层面的发现及应用,以及对未来RNA表观遗传领域单细胞测序技术的展望 (Molecular Cell, 2022)。开发了基于光促反应的f5C RNA修饰标记与测序技术,为细胞中RNA修饰进行原位标记并实现单碱基分辨率测定提供了一种简便的方法(Angewandte Chemie International Edition in English, 2022)。

  揭示了斑马鱼早期胚胎发育过程中RNA解旋酶Ddx3xb通过相分离调控母源mRNA翻译的新机制(Cell Research, 2022)。发现RNA结构动态变化通过ELAVL1依赖性的机制来调控YRDC翻译,进而调控非小细胞肺癌的EGFR-TKIs耐药调控新机制(Genomics Proteomics & Bioinformatics, 2022)。阐释了m6A阅读蛋白YTHDF3促进其靶标转录本CTNNB1的翻译,通过m6A甲基化促进眼部黑色素瘤的增殖和迁移 (Oncogene, 2022)。揭示了METTL3通过EGFR mRNA的m6A依赖性稳定减轻内皮动脉粥样硬化的进展,突出了RNA转录组学在动脉粥样硬化调节中的重要作用(Elife, 2022)。发现衣藻mRNAs中m6A修饰的分布和功能,并为其他植物生物有性生殖过程中m6A的修饰提供了新的进化见解(Genomics Proteomics & Bioinformatics, 2022)。绘制了胎儿器官发生过程中的DNA 5hmC和RNA m5C表观图谱,而且揭示了DNA修饰和RNA甲基化之间的潜在互作关系,从而确保胎儿的正常发育(Genomics Proteomics & Bioinformatics, 2022)。

  通过构建年老小鼠和年轻小鼠的异体共生模型,绘制了系统水平的单细胞转录组图谱,研究发现暴露于年轻血液可有效改善老年个体不同器官的组织微环境,并恢复多种成体干细胞的活力。该研究为发展衰老预警和干预的关键标志物和新型策略提供了丰富的数据资源以及重要线索和思路,也为从系统生物学角度发现机体“年轻化因子”提供了新的研究范式(Cell Stem Cell, 2022)。发现染色质的“熵增”和胎盘相关基因的异常表达是细胞衰老的关键驱动力和新型分子标志物(Developmental Cell, 2022)。进一步发现小分子代谢物尿苷(Uridine)可以明显提升衰老人间充质干细胞的自我更新能力(Cell Discovery, 2022)。总结了涡虫不同组织再生控制的重要遗传和分子机制的最新进展 (Cell Proliferation, 2022)。为探索在高海拔的生殖发育方面的适应机制,通过比较藏族、平原汉族人和汉族高原移民的胎盘转录组,发现藏族胎盘对物质和能量的高效利用(Molecular Biology And Evolution, 2022)。

  3. 大数据挖掘和精准医学范式建立

  开发了ASCancer Atlas (https://ngdc.cncb.ac.cn/ascancer),这是首个人类癌症中可变剪接功能紊乱的知识库,是研究癌症中的剪接失调的重要资源(Nucleic Acids Research, 2022)。构建了脑相关表型数据库Brain Catalog,这是当前最大、最全面的脑相关表型资源数据库,旨在从遗传位点、基因和风险因素等方面提供一站式的综合分析。鉴定的因果位点、因果基因及风险因素等促进疾病发生机理的理解,有望成为基因功能研究及未来药物开发的靶标(Nucleic Acids Research, 2022)。开发了scCapsNet-mask,不仅简化了模型解释的任务,还可用于推断细胞的伪时序及预测细胞类型的空间分布(BMC Bioinformatics, 2022)。开发出一套具有完全自主知识产权的混合STR图谱分析系统SMART,大幅提高了混合STR图谱结果的利用率(Forensic Science and Technology, 2022)。

  4. 新型冠状病毒相关研发

  绘制SARS-CoV-2感染恒河猴早期多器官差异转录图谱,解析了大脑皮层组织中NRP1受体的特异性表达升高和组织之间密切的信号传递,以及增强的炎症和天然免疫反应可能导致病毒性脑炎的潜在机制 (Protein & Cell, 2022)。结合适当的文库制备方法和去污染算法,建立从低于1 ng的微量DNA样本中获得高质量宏基因组数据的方法(BMC Biology, 2022)。

   六、年度获奖及荣誉

  王前飞,获得2021年度江苏省科学技术奖二等奖

  慈维敏,获得2021年度北京市自然科学奖二等奖

  杨  莹,入选2022年度中国科学院青年创新促进会优秀会员

  陈宇晟,入选2022年度中国科学院青年创新促进会会员

  赵石磊,获地奥奖学金二等奖

  周佳熠、吴盈,获得国家奖学金

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