运动作为生命活动的生物学基础，是公认高效且低成本的健康促进与抗衰干预策略。然而，其深层分子机制尚未完全阐明。核心科学问题包括：不同运动模式对机体健康的增益效应有何差异？长期运动如何系统性重塑多器官稳态？其相较于急性运动刺激的核心生物学差异是什么？能否研发具备口服活性、靶点清晰的小分子“运动模拟物”以复现运动有益效应？解析这些关键问题，不仅将揭示运动益寿的分子基础，更将为抗衰药物研发及精准健康干预策略奠定理论基础。

6月25日，国家生物信息中心张维绮研究员联合中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、宋默识研究员及首都医科大学宣武医院王思研究员团队，在 Cell 期刊上发表了题为“Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection”的研究论文。研究团队历时六年，首次系统解析了人体对急性单次运动与长期规律运动的分子-细胞动态响应谱，揭示肾脏是运动效应的关键应答器官——其内源代谢物甜菜碱（betaine）作为衰老延缓的核心分子信使，通过靶向抑制天然免疫枢纽激酶TBK1，协同阻遏炎症并缓解多器官衰老进程。该发现不仅为"运动即青春之泉"的古老认知提供了分子注脚，更开创了基于"运动模拟药物"实现系统性抗衰干预的全新策略。

跨物种研究：从动物到人类的探索

在漫长进化历程中，不同物种应对环境压力发展出各异的生存策略，其运动响应的分子机制显著分化。系统开展跨物种联合研究，剖析人类与常用模式生物（如小鼠）在运动效应与机制层面的异同，对于揭示运动促进健康的普适规律至关重要。基于此，研究团队于2019年同步启动了运动影响小鼠与人类健康的研究项目。2023年，团队取得阶段性进展，系统刻画了年轻及年老小鼠14种器官组织对长期有氧运动的细胞分子响应特征，在时空尺度上解析了器官间协同响应的动态网络，精准阐明了运动通过重塑节律因子调控网络、激活血管新生信号、抑制多器官慢性炎症等核心通路从而延缓机体衰老的整合机制，为理解运动系统性延缓衰老提供了新视角。这一发现为后续深入解析运动对人类健康的复杂效应及开发靶向干预策略奠定了前期基础。

人群研究：从静息到长期运动的纵深解析

该研究招募了13名健康男性志愿者，开展了设计严格的自身对照试验。试验分为三个阶段：第一阶段为45天的“静息”基线期，利用严格标准化流程控制运动变量及饮食/睡眠等混杂因素；第二阶段为一次性40分钟5公里跑步的急性运动期；第三阶段为25天的长期规律运动期，从隔天一次逐渐过渡到每天一次的5公里跑步。研究人员通过采集志愿者在不同时间阶段的血液和粪便样本，并结合健康体检数据，运用多组学分析手段，包括血液单细胞转录组学、血浆蛋白质组学、血浆代谢组学以及肠道微生物组学和肠道代谢组学，构建了多模态数据耦合分析框架。借助这一框架，研究人员首次将运动适应性反应这一复杂的系统生物学问题解构为一个可量化的多组学动态网络。进一步结合"人-鼠"跨物种验证体系，系统解析了单次急性运动与长期规律运动后的生理适应表现与机制。

运动延缓衰老的机制：跨维度全面解析

（1）急性与长期运动的差异化效应

首次解析了急性与长期运动的分子分界：急性运动激发“生存应激型”代谢风暴与氧化损伤，而长期运动则驱动健康导向的代谢-免疫稳态重塑，并建立以代谢重编程、免疫年轻化、表观遗传维稳及抗氧化能力提升为支柱的多维适应体系。长期运动同步重塑肠道菌群结构，抑制病原共生菌丰度，协同调控机体能量代谢。

（2）长期运动重塑T淋巴细胞年轻态

长期运动从三方面延缓了T细胞衰老：增强外周免疫细胞基因组与表观遗传稳定性；激活NRF2通路抑制炎症因子及免疫抑制受体表达；促进T细胞存活、增殖与分化能力。机制研究表明，转录因子ETS1在运动促进T细胞年轻化中发挥核心调控作用。

（3）运动诱导肾脏甜菜碱内源合成

在小鼠运动模型基础上，研究发现长期运动可显著上调肾脏甜菜碱水平。甜菜碱的合成依赖线粒体胆碱的两步氧化代谢，胆碱脱氢酶（CHDH）作为关键限速酶，在运动小鼠肾脏中诱导表达，可能是内源性甜菜碱生成的关键调控节点。

（4）甜菜碱模拟运动延缓多器官衰老

甜菜碱能精准模拟长期运动的益处。体外实验表明，以运动诱导剂量的甜菜碱处理，可显著改善多种人类二倍体细胞（肾上皮细胞、血管内皮细胞、间充质基质细胞、巨噬细胞）的衰老表型。老年小鼠口服干预实验表明，甜菜碱延长健康寿命并显著改善五大功能指标：代谢能力增强、肾功能提升、运动协调性改善、抑郁样行为减少及认知功能提高。病理组织学与转录组的整合分析，进一步证实甜菜碱具有延缓多器官衰老的功效，尤以肾脏与骨骼肌最为显著。

口服甜菜碱有效降低老年小鼠肝脏脂肪化，对照组（左）；干预组（右）

（5）甜菜碱靶向抑制TBK1激酶活性

化学生物学研究揭示，天然免疫激酶TBK1是甜菜碱的直接作用靶点。甜菜碱特异性结合TBK1并抑制其激酶活性，进而阻断下游IRF3/NF-κB信号通路激活，抑制促炎因子表达。在感染性炎症及自然衰老的模型中，口服甜菜碱显著降低多组织TBK1磷酸化水平，有效减少免疫细胞浸润并抑制促炎因子释放。

研究意义：从分子开关到抗衰新策

该研究构建了多模态时空动态分析框架，系统地揭示了“运动悖论”的分子调控机制。研究发现，急性运动激活IL-6/皮质酮轴，触发以生存为导向的炎症应激反应；而长期运动则通过肾脏-甜菜碱-TBK1抑制轴，推动系统性抗炎稳态的重建。这一成果动态全景式地绘制出运动代谢重编程的轨迹——从急性期的氨基酸耗竭型“代谢混沌态”，逐步演进至长期适应期的甜菜碱协调型“多器官稳态期”。

研究进一步将运动效应解码为可靶向的化学通路，证实天然代谢物甜菜碱是介导运动保护信号的关键介质。通过抑制TBK1激酶，甜菜碱传递健康效应，并构建了“靶点识别-机制验证”的化学生物学闭环。这些发现为“运动即良药”提供了跨尺度（分子-细胞-器官）、跨物种、多层级的科学证据，为开展主动健康干预衰老研究提供了重要的理论支持。

在转化应用层面，甜菜碱被确立为首个机制明确的内源性“运动模拟物”。其低剂量有效性和良好的安全性，为无法耐受长期高强度运动的老年群体提供了一种潜在的抗衰替代策略。更重要的是，该研究开创了“内源性代谢物介导运动效益”的研发新范式，将复杂的生理效应转化为可量化、可操作的化学语言，为基于代谢重编程的衰老干预开辟了新的路径。

国家生物信息中心张维绮研究员，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、宋默识研究员和首都医科大学宣武医院王思研究员为论文的共同通讯作者。

文章链接