儿童急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）是儿童中最常见的急性白血病类型之一。尽管近年来化疗方案不断优化，但仍有约30%的患儿在初始治疗后复发且生存率极低。耐药突变仅解释了部分患者，大部分患儿对治疗产生耐药的分子机制尚不清楚。进一步解析儿童AML治疗耐药的潜在机制是临床亟需解决的关键科学问题。

近日，国家生物信息中心与苏州大学附属儿童医院合作在Cell Reports Medicine在线发表了题为“Sequence-dependent splicing dysregulation drives therapy resistance in pediatric AML”的研究论文。该研究团队对702例儿童AML患者的转录组测序数据进行了深入分析发现约36%的患儿存在序列依赖的RNA剪接功能异常。这一异常与化疗缓解率显著降低、病人总体生存结局更差相关，提示其在疾病进展和治疗响应中具有重要作用。

值得注意的是，在儿童AML上观测到的90%的剪接缺陷此前已在成人AML上证实具有促癌作用，且由在成人AML的剪接因子突变诱导发生。然而，儿童AML中剪接因子突变极为罕见，进一步机制研究表明，U2AF2的功能失调而非基因突变，是驱动儿童AML中异常剪接的关键因素。这类异常剪接事件的上游内含子中多包含较弱的多嘧啶区域，其对U2AF2的表达下调尤为敏感。通过药理学方式调控PRMT（蛋白精氨酸甲基转移酶）家族酶的活性，可以部分修复RNA的剪接模式，从而改善白血病细胞的化疗反应。这一结果提示，靶向剪接调控通路有望成为缓解儿童AML耐药的新策略。

通过大规模儿童AML队列分析，该研究首次发现了占比约36%的、具有U2AF2功能失调为核心特征的剪接异常病人亚型，阐明了其与治疗耐药之间的联系，并提出了可行的药物干预思路。不仅加深了对儿童AML转录组异质性的理解，也为开发基于RNA剪接调控的精准治疗策略提供了重要理论依据和潜在靶点。

国家生物信息中心王前飞研究员、刘肇祺研究员和苏州大学附属儿童医院胡绍燕主任是本文的共同通讯作者。国家生物信息中心博士生黄悦、苏州大学附属儿童医院肖佩芳主任、国家生物信息中心博士生秦磊和苏州大学附属儿童医院高莉医生为本文的共同第一作者。这项工作得到了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导研究计划、国家自然科学基金委以及中国科学院百人计划的资助。

36%儿童急性髓系白血病人存在剪接功能失调

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