近日，中国科学院北京基因组研究所刘江研究员与上海药物所蒋华良课题组、杨财广课题组合作，在《癌症细胞》（Cancer Cell）在线发表了题为“Small-molecule targeting of E3 ligase adaptor SPOP in kidney cancer”的研究论文。这是中国自主研发确定的首个肾癌药物靶标，也是中国科学家从基础研究发现到药物靶标确定合作研究的成功典范。

　　近年来肾癌发病率上升幅度在恶性肿瘤中排名第一。临床治疗表明，肾癌对放疗和化疗均不敏感，以索拉非尼和舒尼替尼为代表的靶向抗肿瘤药物是晚期肾癌的一线治疗药物，但对转移性肾癌的疗效十分有限，并且容易产生耐药。因此，发现并确证治疗肾癌特异性药物作用新靶标是一项十分紧迫并意义重大的任务。北京基因组所刘江研究员及其科研团队与合作者们，经过近十年来的努力，围绕肾癌发病机理展开系列研究工作，从研究生物发育开始，先发现了SPOP是肾癌的分子探针（Science，2009）；到证明SPOP在肾癌发生中的关键作用（Cancer Cell，2014）；近年来，与中国科学院上海药物所科学家合作，证明SPOP是治疗肾癌的新的药物靶标（Cancer Cell，2016），取得了一系列重要研究成果。

　　SPOP是泛素连接酶E3家族成员Cul3结合底物蛋白的接头蛋白（adaptor），介导许多核蛋白的泛素化修饰，导致蛋白降解，从而调控细胞的多种功能。北京基因组所刘江博士早期发现，SPOP在99%的透明细胞肾癌的肿瘤组织中过表达，而在正常肾组织中表达很低，并且转移性透明细胞肾癌中SPOP仍然过表达，表明SPOP是透明细胞肾癌的生物标志分子（Science，2009）。刘江研究组进一步研究发现，SPOP在透明细胞肾癌组织中错误定位在细胞质里。过度活化的缺氧诱导因子HIF转录增强SPOP过表达，并且低氧微环境驱使过表达的SPOP蛋白在肾癌细胞质中大量累积，最终促进肾癌形成（Cancer Cell，2014）。

　　在随后的系列研究中，刘江研究员及其科研团队与上海药物所合作，以SPOP与蛋白质相互作用为靶标，根据SPOP识别底物多肽的复合物晶体结构的特点，综合应用基于结构的虚拟筛选策略、药物化学合成优化等技术手段，获得能够与SPOP结合的小分子化合物，该化合物能抑制SPOP与底物蛋白质的结合，干预SPOP介导的调控PTEN、 DUSP7等抑癌蛋白的泛素化修饰的信号转导通路，最终抑制肾癌细胞在体内外的生长。该项研究为SPOP能否作为透明细胞肾癌药物靶标进行了药理功能确证，为SPOP抑制剂的发现并运用于治疗肾癌指明了不同于激酶抑制剂的新方向。

　　该研究的第一作者单位为中国科学院北京基因组研究所，通讯作者为上海药物所蒋华良研究员、杨财广研究员和北京基因组所刘江研究员，得到了北京大学第一医院、武汉大学中南医院、北京师范大学、兰州大学等研究组的共同支持。该项研究还得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。

　　SPOP是特异性治疗肾癌的潜在新靶点